Agora Dean é um homem diferente, que promete parar a caça e dedicar-se à contrução de uma família com Lisa e deu filho Ben. Então, misteriosamente, Sam reaparece, fazendo Dean voltar para a caça. Mas nem tudo é como parece: Sam está diferente. Descobertas sobra a alma de Sam, provam as suspeitas de Dean: este é Sam – mas não ele inteiro. Os Winchestres enfrentam um grande desafio, com uma ligação entre a alma e o coração, nesta profunda e emocionante 6ª temporada com 22 episódios. Enquanto os irmãos lutam para se unir, eles também trabalham contra forças sobrenaturais como: demônios, anjos, vampiros, mutantes. E um terrível inimigo novo chamado a Mãe de Todos.